梅丽莎·麦卡西是从单人脱口秀节目开始了自己的演艺事业，并逐渐向电影、电视和戏剧的方面发展。
在2010年的电视剧集《麦克和茉莉》中，她扮演了一个一直追求浪漫的女教师莫丽。
2011年1月，梅丽莎·麦卡西凭借喜剧剧集《麦克和茉莉》摘得艾美奖喜剧最佳女主角奖。6月，美国青少年选择奖公布了提名名单，梅丽莎·麦卡西凭借在电影《伴娘》中的表演获得最佳抢戏女演员提名。7月，梅丽莎·麦卡西加盟电影《一夜大肚》外传。7月14日，梅丽莎·麦卡西和乔舒亚·杰克逊一同宣布第63届艾美奖提名名单，梅丽莎·麦卡西获得艾美奖喜剧类剧集最佳女主角提名。8月，梅丽莎·麦卡西加盟电影《身份盗贼》，担当女主角。12月14日，第18届美国演员工会奖公布提名名单，梅丽莎·麦卡西获得凭借在《伴娘》中的表演获得最佳女配角提名。
2012年1月16日，第69届金球奖颁奖典礼在比佛利酒店举行，梅丽莎·麦卡西亮相红毯。1月24日，美国电影艺术与科学学院在萨缪尔·高德温剧院公布了第84届奥斯卡各大奖项的最终提名，梅丽莎·麦卡西获得凭借在《伴娘》中的表演获得最佳女配角提名。2月26日，梅丽莎·麦卡西作为颁奖嘉宾亮相第84届奥斯卡颁奖典礼。5月，第21届MTV电影奖公布提名名单，梅丽莎·麦卡西获得凭借在《伴娘》中的表演获得最佳喜剧表演和最佳突破表演的提名；同月，美国财经杂志《福布斯》公布了2012年全球最有影响力的百大名人排行榜，梅丽莎·麦卡西位列第99名。7月，梅丽莎·麦卡西成为美国电影艺术与科学学院成员，拥有了奥斯卡奖的投票资格。7月18日，《福布斯》公布了2011下半年到2012上半年收入最高的电视圈女演员，梅丽莎·麦卡西位列第17名。
2013年2月8日，梅丽莎·麦卡西主演的《身份窃贼》登陆北美院线。5月24日，梅丽莎·麦卡西出演的电影《宿醉3》在北美上映。7月2日，梅丽莎主演的电影《谭米》在北美上映，梅丽莎不仅担当了影片的女主角，还当了制片人，和丈夫本·法尔科内共同写了《谭米》的剧本。
2014年3月，MTV电影奖提名名单出炉，梅丽莎·麦卡西与杰森·贝特曼凭借在《身份窃贼》中的表演获得最佳打戏提名，此外，梅丽莎·麦卡西还凭借在《身份窃贼》中的表演获得最佳音乐时刻提名，凭借在《辣手警花》中的表演获得最佳戏剧表演提名。
2015年年初，第35届金酸莓奖公布了提名名单。梅丽莎·麦卡西凭借《谭米》提名最差女主角。梅丽莎·麦卡西确认加盟电影《超能敢死队》。同年，她和导演保罗·费格第三次合作，主演喜剧电影《女间谍》。片中，梅丽莎·麦卡西饰演的苏珊·库珀原本只是一名CIA办公室文员。但因组织内部所有间谍身份都已暴露，苏珊终于获得机会，首次执行特殊任务。6月5日，《女间谍》在美国上映，取得了3000万美元的首映成绩，并获得周末票房冠军。8月21日，《福布斯》杂志公布了2015年全球最高薪女演员排行，梅丽莎·麦卡西以2300万美元居榜单探花之位。12月，第73届金球奖公布入围名单，梅丽莎·麦卡西凭借在《女间谍》中的表演获得喜剧类最佳女主角提名。
2016年7月15日，梅丽莎·麦卡西主演的电影《超能敢死队》在北美上映。参演新线公司的《趴体生活》）；8月，梅丽莎·麦卡西以3.3千万美元年收入，获得2016年《福布斯》全球十大最高收入女星第二名。
2017年9月18日，第69届艾美奖颁奖典礼在洛杉矶举行，梅丽莎·麦卡西凭借《周六夜现场》获得喜剧类剧集最佳客串女演员奖。
2018年，主演漫改片《地狱厨房；主演电影《你能原谅我吗？》，凭借该片获得旧金山影评人协会奖、纽约在线影评人奖、波士顿影评协会奖等奖项的最佳女主角奖，以及第25届美国演员工会奖电影最佳女主角提名。2019年2月，凭借作品《欢乐时光谋杀案》、《趴体生活》获得最差女主角称号。
2005年，梅丽莎·麦卡西与男友本·法尔科内结束了爱情长跑喜结连理，并在2007年诞下一女孩。
奥斯卡金像奖
艾美奖
美国电影电视金球奖
英国电影和电视艺术学院奖
金酸莓奖
人民选择奖
好莱坞颁奖季
旧金山影评人协会奖
波士顿影评协会奖
凤凰城影评人协会奖
棕榈泉国际电影节Gala奖
美国国家影评人协会
美国演员工会奖
《伴娘》在美国颇受欢迎，包括AFI在内的很多机构都将之选为年度十佳。片中最令人难忘的角色则是梅丽莎·麦卡西出演的梅根，她的这个角色很像《宿醉》系列里扎克·加利费安纳基斯的角色，形象并不出众，性格怪异且经常犯些愚蠢的错误。这种不计形象的角色也很快让她获得了关注，包括学院的最佳女配角提名。梅丽莎·麦卡西的事业遍及脱口秀喜剧表演、电视、电影以及舞台剧，这让她拥有大量剧集和电影的客串经验。《伴娘》让她获得了非常高的知名度，不顾形象敢于扮丑扮傻之后成就了那个有趣的角色，巨大的付出之后也让她成功获得了奥斯卡的提名。