1992年，中学三年级的菅野美穗在朝日电视台的一档综艺节目“樱子俱乐部”中顺利通过试镜，成为“樱花组”的一员，并在此节目中作为常规成员出演，由此步入了演艺圈。
1993年，在连续剧《双胞胎教师》中饰演了一个女学生，正式作为演员出道。
1994年，出演了内田有纪主演的连续剧《穿越时空的少女》，开始在多部连续剧和单元剧中露面。同年，初主演富士电视台单发剧《上课中无法飞翔的少女》。
1995年，在NHK晨间剧《奔！》中担任重要角色。3月份以单曲《恋をしよう！》正式歌手出道，演员的工作之外，同时以solo歌手的身份活跃。8月发行了第一也是唯一一张专辑《HAPPYICECREAM》。
1996年，初主演连续剧《蜥蜴女孩》，其出色的表现赢得了各界的赞誉，使之一跃成为实力派演员。
1997年，在系列剧《轻轻握紧你的手》中成功地塑造了一个听觉障碍者的角色，确立了人气女演员的地位。
1998年，连续三个季度出演电视连续剧（《成人礼》、《再爱一次》、《美酒贵公子》）。
1999年，主演电视剧话题作《恋爱奇迹》，颠覆此前清纯形象，演绎恶女。同年出演了两部恐怖片《富江》和《催眠》。
2000年，凭借主演连续剧《请给我爱》第一次获得日剧学院赏最佳女主角奖。并以剧中角色"莲井朱夏"的名义发行了单曲《ZOO?爱をください?》，销量突破50万张。这也是菅野的最后一张音乐作品。
2001年，出演NHK晨间剧《水姑娘》，在之后的三部续作中均有参演。
2002年，凭借在北野武执导电影《玩偶》中的演出获得多个奖项。
2003年6月3日，主演的时代剧《大奥》在日本首播，当时在日本创下24.1%的高收视，该剧更卖到海外，菅野美穗也为亚洲各地观众所认识。
2004年，与藤木直人双主演富士台月九剧《给深爱的你》。
2006年，作为调整期，整整一年没有重要的连续剧出炉，而是参演了几部题材各异、角色亦大相径庭的SP特别剧或电影，温习既有戏路之际，潜心为尺度的大幅拓展积蓄必要的能量，与原经纪事务所期满解约、加入实力雄厚的经纪公司研音成为旗下艺人。
2007年，出演蜷川实花执导的电影《花魁》。凭借4月12日首播的《我们的教科书》和10月10日首播的《工作狂》两部连续剧，分别在第53届和第55届日剧学院大赏中两度获得最佳女主角奖。
2008年7月6日，出演的电视剧《Tomorrow》在日本首播。8月30日，纪录片《大熊猫的生活》在日本上映，菅野美穗在该片中担任旁白。
2009年1月21日，主演电视剧《神探奇奈》日本首播，第四次获得学院赏最佳女主角奖。11月29日，电视剧《坂上之云》在日本首播；该剧改编自司马辽太郎的长篇历史小说，并且是曾创作了《恋人啊》、《沉睡的森林》等日剧的编剧兼作家野泽尚最终留下的未完遗作。
2010，主演吉田大八导演的电影《常开野蔷薇》。凭借1月13日首播的《不屈的女人》以及10月12日首播的《和恶魔契约的女人》两部连续剧，分获第64届、65届学院赏最佳女主角奖。至第87届为止，菅野美穗与松岛菜菜子以六次的记录并列为获得此奖项次数最多的女星。
2011年，主演大谷健太郎导演的电影《基因华尔兹》。10月13日，与荣仓奈奈双主演的《蜜之味》在日本首播。
2012年，在日本最受欢迎女优Top20年度日本女优演技力评出了前二十名的女星，菅野美穗获得第3名。10月，与天海佑希双主演的连续剧《不结婚》开播。12月，与堺雅人共同主演的电影《大奥~永远~右卫门佐·纲吉篇》上映，二人因此戏结缘相爱，最终迈入婚姻殿堂。
2013年6月8日，电影《奇迹的苹果》在日本上映，由久石让担任本片的配乐。
2015年7月28日，客串唐泽寿明主演电视剧《拿破仑之村》的第二集。
2016年10月3日，出演NHK晨间剧《美人》首播，并在剧中担任旁白。10月14日，主演的电视剧《砂之塔～知道太多事的邻居》播出。
2017年1月28日，出演由阿部宽和天海佑希共同主演的电影《恋妻家宫本》将在日本上映；10月，出演由小泉今日子主演的电视剧《监狱公主》播出。
2019年，为李安导演执导，威尔·史密斯主演电影《双子杀手》日本版配音。10月，日本富士电视台从7日开始正式播出“月9剧”《夏洛克·福尔摩斯》，女演员菅野美穗在第二集（14日播出）中作为特约嘉宾出演。
2013年4月2日，菅野美穗与堺雅人在东京注册结婚。12月，菅野美穗怀孕。
2015年8月13日，日本女星菅野美穗透过所属经纪公司宣布已于日前在东京都内医院顺利生产、一举得子的喜讯。
2018年12月3日，菅野美穗的事务所宣布，堺雅人和菅野美穗的第二个孩子诞生，是个女孩。
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