2000年，约翰·卡拉辛斯基在脱口秀节目《柯南欧布莱恩深夜秀》中担任脚本实习。10月8日，出演的喜剧《艾德第一季》播出。同年，拍摄由迪克·沃尔夫执导的剧情片《法律与秩序：犯罪倾向第一季》。2004年9月，出演由威廉·彼德森领衔主演的悬疑剧《犯罪现场调查第五季》。
2005年2月，在动漫喜剧《美国老爸第一季》中配音。3月24日，与史蒂夫·卡莱尔合作出演的职场喜剧《办公室》播出。9月，与史蒂夫·卡莱尔继续出演喜剧《办公室第二季》。
2006年1月，出演的喜剧片《杜安·霍普伍德》在美国上映。2月2日，担任动画电影《小狗多戈尔》的配音工作。9月，与史蒂夫·卡莱尔出演的职场喜剧《办公室第三季》播出。9月10日，参演由克里斯多弗·盖斯特执导的喜剧片《供您决定》上映。12月8日，与凯特·温丝莱特、卡梅隆·迪亚茨联合主演的爱情片《恋爱假期》在美国上映。12月25日，其参演的歌舞音乐片《追梦女郎》在美国上映。
2007年1月21日，出演的喜剧片《笑脸》在美国上映。同年，约翰·卡拉辛斯基主演了喜剧电影《结婚证书》，在片中饰演为婚礼烦恼的BenMurphy。随后，出演由乔治·克鲁尼与芮妮·齐薇格领衔主演的喜剧电影《爱情达阵》，在片中饰演帅气的大学橄榄球明星卡特·卢瑟福。
2009年6月5日，与玛娅·鲁道夫、卡门·艾乔戈联合主演的喜剧电影《为子搬迁》在美国上映，在片中饰演维罗纳·德·泰桑特的丈夫伯特·法兰德。9月25日，执导的影片《对丑陋人物的简访》在美国上映，该片获得第25届圣丹斯电影节最佳剧情片。12月25日，参演由梅丽尔·斯特里普、亚历克·鲍德温领衔主演的喜剧片《爱很复杂》。同年，他还参与了动画电影《大战外星人》的配音工作。
2011年，凭借情景喜剧《办公室》获得青少年选择奖最佳喜剧类男演员奖。5月6日，主演的爱情片《大婚告急》在美国上映，他在片中饰演瑞秋的蓝颜知己伊森。11月23日，参与配音的动画喜剧电影《布偶大电影》在美国上映。
2012年2月3日，主演的剧情片《巨大奇迹》在美国上映，他在片中饰演性格温和的新闻记者亚当·卡尔森；12月28日，主演的剧情片《应许之地》在美国上映，他在片中饰演性格积极的环境保护教育人士达斯汀·诺贝尔。同年，参演由RyRusso-Young执导的美国故事片《无人行走》。2013年，在日本动画电影《起风了》中为Honjo配音。8月，在动画喜剧电影《怪兽大学》中的FrankMcCay配音。
2014年，执导并主演了家庭喜剧电影《霍拉斯一家》。同年，为电视动画《马男波杰克》配音。2015年4月2日，与安娜·肯德里克共同出演的音乐电视系列剧《对口型假唱大赛》首播。5月，参演的喜剧电影《阿罗哈》在美国上映，他在片中饰演伍德赛。8月7日，为动画电影《先知》中Halim配音。
2016年1月15日，他参与拍摄的政治战争类电影《危机13小时》在北美公映，他在片中饰演美国海军海豹突击队队员杰克·达席尔瓦。2月28日，担任第88届奥斯卡提名名单揭晓嘉宾。3月，他出演了外百老汇戏剧《DryPowder》。同年，担任剧情片《海边的曼彻斯特》的制作人。
2017年，担任动物纪录片《我们诞生在中国》的英文解说旁白。8月，出演约翰·波耶加、威尔·保尔特领衔主演的剧情片《底特律》。2018年，与妻子艾米莉·布朗特合作主演恐怖电影《寂静之地》，他在片中饰演守护家人的父亲LeeAbbott。7月21日，在动画喜剧电影《神奇马戏团之动物饼干》中为男主角欧文配音；8月31日，出演的动作系列剧《杰克·莱恩第一季》播出，在剧中饰演有理想主义的杰克·莱恩。9月，在动画电影《未来机器城》中为性格善良的机器人7723配音。同年，担任恐怖片《寂静之地2》的导演、编剧及制片人。
2019年，继续为《寂静之地2》担任导演、编剧与主演。8月，主演的动作系列剧《杰克·莱恩第二季》在美国播出。
家庭
卡拉辛斯基的大伯为演员斯坦利·图齐。
情感
2010年7月10日，与艾米莉·布朗特在意大利的科莫结婚。2014年2月，与妻子艾米莉·布朗特（EmilyBlunt）的首个女儿降生。
圣丹斯电影节
青少年选择奖
美国演员工会奖
其它
约翰·卡拉辛斯基给人一种老式英雄诚实信赖的感觉。他在电视剧《杰克·莱恩》中的表现实现了从《办公室》中的喜剧角色到动作男演员的转变，他的表演非常迷人。
约翰·卡拉辛斯基的表演令人信服，他在电视剧《杰克·莱恩》赋予莱恩更专业的形象，这在福特和阿弗莱克的版本中是不曾出现的，而且他结合幼稚和成熟的性格，在该剧里给角色带来更多幽默感。他在电影《寂静之地》中作为男主角，更是贡献了无可挑剔的演技，在“无声”的设定下，他用表情、肢体动作将一个困境之下守护家人的父亲、丈夫形象诠释得淋漓尽致。
约翰·卡拉辛斯基是一位才华横溢的导演，他用纯熟的技术营造了电影《寂静之地》中高度悬疑和令人紧张的氛围。